نسب او را با نوزده واسطه به امام موسی کاظم (ع)، امام هفتم شیعیان دوازده امامی، رسانده‌اند. در ریحانة‌الادب، صفاتی چون «برهان الاصفیاء»، «قطب‌الاقطاب» و «شیخ‌العارفین» برای او ذکر شده است

او فرزند مردی زارع بود و در روستای کلخوران، واقع در شمال‌غربی اردبیل، زاده شد. به‌جز مدتی که به فارس و گیلان سفر کرد، تا پایان عمر در همان روستا ساکن بود. شیخ صفی در کودکی توجه خاصی به امور مذهبی نشان می‌داد. در جوانی قرآن را حفظ کرد و ضمن تحصیل علوم مقدماتی به زهد و ریاضت پرداخت و به مشاهده ظهورات غیبیه و عوالم غیرمرئیه توفیق یافت. گاهی در مزار شیخ فرج اردبیلی و گاهی در مرقد شیخ ابوسعید اردبیلی به عبادت مشغول می‌شد

ابن بزاز اردبیلی، در کتاب خود، در شرح احوال و سخنان و کرامات شیخ صفی نوشته است :

«صفی‌الدین در جوانی از بابت زیبایی و حسن صورت چنان بود که او را «یوسف ثانی» لقب داده بودند و به سن بلوغ نارسیده زنان در عشق او دست‌ها می‌بریدند، ولی دلِ مبارک او از ایشان می‌رمید و این حسن صورت در دوران بلوغ به حدی بود که اولیاءاللّه وی را پیر تُرک خواندندی و در جماعت طالبان او را زرین‌محاسن می‌گفتند (همان، ص ۴).

حمدالله مستوفی نیز در تاریخ گزیده او را مردی صاحب‌وقت خطاب کرده است. نوشته‌اند وی نخست در اردبیل دانش آموخت. چون از دانشمندان آن شهر بی‌نیاز شد، در پی پیری می‌گشت که او را ارشاد کند و چون شنید که شیخ نجیب‌الدّین بُزغُش شیرازی در شیراز حلقه تصوف دارد، آهنگ شیراز کرد. چون به آنجا رسید، شیخ نجیب‌الدین زندگی را بدرود گفته بود (لغت‌نامه، همان‌جا). وی با سعدی شیرازی در شیراز ملاقات کرد.

شیخ صفی بیش از ۳۰ سال به هدایت و ارشاد طالبان اشتغال داشت و گفته‌اند که بیش از ۱۰۰ هزار نفر را تربیت کرد. نیز آورده‌اند که تعداد مریدان و توسعه نفوذ او در آسیای صغیر نیز بسیار بوده است.

شیخ صفی در پایان زندگی به حج رفت و پیش از رفتن، پسرش، صدرالدین، را به جای خود گماشت (دایرة‌المعارف فارسی، همان‌جا). وی در بازگشت از این سفر بیمار شد و پس از دوازده روز بیماری، در صبح روز دوشنبه ۱۲ محرم در ۸۵ سالگی، در اردبیل، زندگی را بدرود گفت. فرزندان او، به‌ویژه پادشاهان صفوی، بر سر قبر او بنای بسیار باشکوهی ساختند که اکنون به بقعه شیخ صفی‌الدین اردبیلی معروف است و از بناهای باشکوه تاریخی ایران به‌شمار می‌رود.

شیخ صفی‌الدین زنی به نام بی‌بی فاطمه داشت که دختر شیخ زاهد گیلانی بود و از او سه پسر به‌نام‌های محیی‌الدین، که پیش از پدر، در ۷۲۴ ق، درگذشت؛ صدرالدین موسی (۷۳۴-۷۹۴ ق)، که جانشین پدر شد؛ و ابوسعید داشت. او زن دیگری داشت که دختر اخی‌سلیمان کلخورانه بود. او دو پسر به نام‌های علاءالدین و شرف‌الدین داشت و یک دختر که همسر شیخ شمس‌الدین، پسر شیخ زاهد گیلانی، بود. شیخ صدرالدین، پسر دوم شیخ صفی، نیای خاندان صفوی است.

با رهبری شیخ صفی، به‌رغم مخالفت‌ها و کارشکنی‌های فرزندان شیخ زاهد و پیروان او، نام فرقه زاهدیه زیر نام جدید صفویه ظاهر شد و به سبب وسعت و اهمیتی که یافته بود از صورت یک فرقه صوفیانه به شکل نهضتی مذهبی در اردبیل درآمد و به صورت دعوتی در سراسر ایران، سوریه و آسیای صغیر پراکنده شد و حتی به سیلان نیز رسید. صفی‌الدین حتی در دوره حیات خود تأثیر سیاسی بسیاری بر جای نهاد. تعیین پسرش، صدرالدین موسی، به جانشینی خود نشان می‌دهد که او قصد داشته قدرت سیاسی را در دودمان صفوی حفظ کند.

به شیخ صفی کرامات بسیاری منسوب است که در میان خاص و عام مشهور و در کتاب‌های بسیاری درج شده است. از جمله این کتاب‌ها اعیان‌الشیعه و صفوة‌الصفا از ابن‌بزاز است. اولاد او، بنابر رسم معمول در سلسله، خودشان را ملقب به «سلطان» می‌کردند؛ مثل سلطان حیدر، سلطان جنید و سلطان اسحاق، تا آنکه عاقبت، سلطنت دنیوی را نیز با سلطنت طریقتی توأم ساختند و چندین تن از این خانواده به قدرت رسیدند و، به سبب انتسابشان به شیخ صفی، به سلاطین صفویه معروف شدند. پایتخت آنان نخست تبریز و سپس قزوین بود، تا آنکه از عهد شاه عباس اول اصفهان را مرکز سلطنت خود کردند ...

از شیخ صفی کتاب مستقلی برجای نمانده است، ولی مطالعه باب چهارم از کتاب ابن‌بزاز، که به تفسیرهای عرفانی صفی‌الدین اردبیلی از آیات قرآنی و احادیث نبوی اختصاص دارد، نشان می‌دهد که او، گذشته از سیاستمداری و زعامت و مرشدیت، مردی صاحب کرامات عالیه، مفسّر قرآن، عالم، فاضل و شاعر بوده است. وی در این تفسیرها به اشعار سنایی، عطار، عراقی، مولوی و سعدی استشهاد می‌کند.

کتابی به نام قُرّاء مجموعه را نیز به شیخ نسبت داده‌اند. شیخ صفی به لهجه گیلانی و زبان رایج فارسی شعر می‌سرود که از اشعار او چند بیتی به جا مانده است