همه‌پرسی جدایی از اتحاديه اروپا به چالشی برای حزب حاکم بريتانيا منجر شده است. 50 نفر از نمایندگان پارلمان و اعضای حزب محافظه‌کار، هشدار دادند اگر نتیجه همه‌پرسی خروج از اتحادیه اروپا باشد، این افراد رأی به برکناری «ديويد کامرون»، نخست‌وزير اين كشور، می‌دهند. اگر 50 نفر از نمایندگان محافظه‌کار پارلمان برای رفتن کامرون امضا بدهند، بحث درباره ماندن و رفتن کامرون در جمع پارلمان طرح خواهد شد. برخی از اعضای حزب حاکم بريتانيا به نخست‌وزیر این کشور هشدار دادند پیش از رأی عدم‌اعتماد و کنارگذاشتن او، خودش تاریخ کناره‌گیری را تعیین کند.
به گفته برخی کارشناسان، اگر کامرون پیروز این همه‌پرسی شود و اکثریت مردم به خارج‌نشدن از اتحادیه اروپا رأی دهند، فورا هم‌حزبی‌های کامرون که خواستار خروج هستند به‌دنبال برگزاری همه‌پرسی دیگری خواهند بود و خیلی سخت است که کامرون در تقابل با این خواسته بایستد. اما اگر کامرون در این همه‌پرسی شکست بخورد و مردم رأی به خروج از اتحادیه اروپا بدهند، زمان نخست‌وزیری‌اش به پایان می‌رسد و باز هم حزبش از او حمایت نمی‌کند. بنابراین نتیجه اين همه‌پرسی هرچه باشد، به حال کامرون تفاوتی نمی‌کند و باید از نخست‌وزیری کنار برود.
پیش‌بینی کارشناسان اقتصادی حاکی از آن است که در صورت رأی مردم به خروج، ارزش پوند به‌شدت کاهش می‌یابد. در این زمینه «کریستین لاگارد»، رئیس صندوق بین‌المللی پول، هشدار داده بود كه تصمیم احتمالی رأی‌دهندگان بریتانیایی به خروج بریتانیا از اتحادیه اروپا بزرگ‌ترین تهدید علیه اقتصاد این کشور خواهد بود. او همچنین مي‌گويد در صورتی که رأی‌دهندگان انگلیسی به خروج انگلیس از اتحادیه اروپا رأی دهند، موقعیت لندن به‌عنوان مرکز مالی دنیا متزلزل خواهد شد.
همچنین شرایط تجاری و معاملات میان انگلستان و دیگر کشورهای عضو اتحادیه اروپا متأثر از این قضیه خواهد بود. از آنجایی که تاکنون کشوری از اتحادیه اروپا جدا نشده است، در صورت رأی مردم انگلستان به خروج از اتحادیه اروپا، زمان زیادی برای صدور قطع‌نامه‌های جدید در رابطه با شرایط تجاری و معاملاتی نیاز است.
مسئله دیگر، شرایط شهروندان انگلستانی است که در دیگر کشورهای اروپایی تحت قوانین اتحادیه اروپا زندگی می‌کنند. هیچ قانونی پیش‌بینی نشده است که در صورت خروج این کشور از اتحادیه اروپا، شرایط این شهروندان مانند گذشته خواهد بود یا تغییر می‌کند؟ همچنین شهروندان اتحادیه اروپا که داخل بريتانيا زندگی می‌کنند، شرایط نامشخصی خواهند داشت و هیچ قطع‌نامه‌ای هم برای این افراد پیش‌بینی نشده است.
به نظر می‌رسد بريتانيا با خروج از اتحادیه اروپا بیشتر از آنکه سود ببرد، متضرر شود اما یک روز بعد از برگزاری همه‌پرسی جدایی و با شمارش آرا معلوم می‌شود که «اتحاد پادشاهی بریتانیا» و «اتحادیه اروپا» به بقای خود به شکل کنونی ادامه می‌دهند یا دستخوش تغییرات جدید خواهند شد.