سال‌هاست که دانشمندان می‌دانند نقش ژن‌ها در رفتار‌های اعتیادی بسیار بزرگ‌تر از آن چیزی است که در ظاهر دیده می‌شود؛ اما اینکه یک ژن منفرد چگونه می‌تواند مسیر کامل تجربه الکل از حس پاداش اولیه گرفته تا پرهیز طبیعی در دوز‌های بالا را تغییر دهد، پرسشی بود که پاسخ روشنی نداشت. اکنون شواهد تازه منتشر شده در ژورنال «نوروساینس» (jneurosci)؛ نشان می‌دهد ژن «chrna3» یکی از همان کلید‌های پنهان است: گیرنده‌ای عصبی که در شرایط طبیعی مانند یک ترمز زیستی عمل می‌کند و با ایجاد حس ناخوشی یا خواب‌آلودگی در دوز‌های بالا، مصرف را محدود می‌کند.

وقتی این ژن دچار نقص می‌شود، مغز به‌طور کامل الگوی پاسخ‌دهی‌اش را بازنویسی می‌کند: نه از کاهش اضطراب طبیعی در دوز‌های پایین خبری می‌ماند، نه از حالت گریز در دوز‌های بالا. موجود زنده بدون آنکه هشدار‌های معمول را احساس کند، به مصرف بیشتر تمایل پیدا می‌کند. هم‌زمان، هزاران ژن دیگر در مغز برای جبران این اختلال فعال یا خاموش می‌شوند و شبکه‌های پیام‌رسان شیمیایی دچار تغییرات گسترده‌ای می‌گردند الگویی که شباهت عمیقی به سازوکار‌های اعتیاد در انسان دارد. یافته‌ها نشان می‌دهد که رفتار اعتیادی همیشه نتیجه انتخاب فردی نیست؛ گاهی تنها یک نقص کوچک ژنی کافی است تا مغز مسیر دیگری را انتخاب کند.

یک تغییر کوچک، یک پیامد بزرگ؛ چگونه «کریسپر» (CRISPR) داستان را آغاز کرد؟

پژوهشگران یک خط ژنتیکی از زبرافیش ایجاد کردند که در آن ژن chrna3 دچار جهش شده بود؛ جهشی که یک «کد توقف زودهنگام» در میان رشته DNA قرار می‌داد و اجازه نمی‌داد پروتئین کامل ساخته شود.
این نقص کوچک به معنای نابودی عملکرد یکی از زیرواحد‌های گیرنده‌های نیکوتینی بود؛ گیرنده‌هایی که نقش مهمی در تنظیم پاداش، اضطراب، هشیاری و آستانه تحریک‌پذیری دارند.

جرقه اصلی در همین نقطه زده شد؛ چون وقتی گیرنده‌ای کلیدی از کار بیفتد، مغز مجبور می‌شود مسیر‌های دیگری را فعال کند تا تعادل خود را حفظ کند؛ تعادلی که گاه نتیجه‌اش رفتاری غیرمنتظره است.

سنجش رفتار؛ جایی که ماهی‌ها انتخاب می‌کنند تا چه اندازه الکل مصرف کنند

برای بررسی اثر این جهش، دانشمندان از روشی استفاده کردند که اجازه تصمیم‌گیری فعال به حیوان می‌داد. مقاله منتشر شده در مجله «ژنومیک ریسرچ» (Genomics Research)، زبرافیش‌ها در مخزنی قرار داده شدند که بخش‌های مختلف آن پیامد‌های متفاوت داشت:
ورود به یک «منطقه محرک»، اندکی الکل وارد آب می‌کرد؛ ورود به منطقه دیگر، فقط آب. این شیوه، چیزی شبیه نسخه ساده‌شده انتخاب‌های انسانی بود که اگر موجود زنده از اثر الکل خوشش بیاید، وارد ناحیه محرک می‌شود و اگر خوشش نیاید، دوری می‌کند.

در ماهی‌های سالم، رفتار الگویی کلاسیک داشت:

الکل در غلظت‌های پایین پاداش‌دهنده بود و ماهی را جذب می‌کرد؛ اما وقتی غلظت از حدی گذر می‌کرد مثلاً نزدیک ۰.۷ درصد، همان ماهی‌ها ناگهان تغییر رفتار می‌دادند و از منطقه الکل دور می‌شدند. این رفتار بازتاب همان سازوکار زیستی است که در انسان نیز دیده می‌شود: دوز کم خوشایند است، دوز زیاد آزارنده.

اما ماهی‌های فاقد chrna3 این مرز را نمی‌شناختند. آنها حتی در غلظت‌هایی که ماهی سالم را پس می‌زد، همچنان وارد منطقه الکل می‌شدند؛ گویی بخشی از «مکانیسم هشدار عصبی» در آنان خاموش شده بود.

وقتی مغز هشدار نمی‌دهد؛ مرگ پرهیز طبیعی

در علم اعتیاد، یکی از مهم‌ترین عوامل محافظت‌کننده، حساسیت آزارنده است؛ همان احساسی که باعث می‌شود فرد پس از مصرف زیاد الکل دچار حالت ناخوشی شود و در دفعات بعدی از مصرف زیاد دوری کند.در ماهی‌های جهش‌یافته، این سازوکار کاملاً تضعیف شده بود.نتیجه این شد که این ماهی‌ها الکل بیشتری مصرف می‌کردند و دیرتر دچار اثرات منفی می‌شدند.

به‌نظر می‌رسد chrna3 همان «ترمز عصبی» است که مصرف را محدود می‌کند و فقدان آن همان چیزی است که برخی افراد را در معرض خطر قرار می‌دهد.

مقاومت عجیب؛ وقتی الکل نه آرام می‌کند، نه کند

در مقاله‌ای پژوهشگران «دانشگاه ملی سنگاپور» (NUS)؛ آزمایش دیگری انجام دادند تا ببینند این رفتار از چه کشوری می‌آید. در الکل، دو اثر مهم وجود دارد: کاهش اضطراب در دوز‌های پایین و تأثیر خواب‌آور در دوز‌های بالا. اما ماهی‌های جهش‌یافته ظاهراً نسبت به هر دو اثر مقاومت داشتند. نه مضطربیشان کاهش می‌یافت و نه در غلظت‌های بالا کند می‌شدند. گویی مغز آنان نه تنها به اثر آزارنده الکل بی‌تفاوت شده، بلکه به اثرات انگیزشی یا آرامبخش آن نیز پاسخ متفاوتی می‌دهد.

این همان نقطه اتصال مهم میان رفتار و زیست‌شناسی است؛ موجودی که اثرات منفی را حس نکند و اثرات تعدیلی را نیز کمتر تجربه کند، بیشتر و بیشتر مصرف خواهد کرد—چیزی که در انسان به‌عنوان «تحمل» شناخته می‌شود.

مغز چگونه خود را بازسازی می‌کند؟ 

برای فهم این تغییرات، دانشمندان به سراغ مغز رفتند و RNA هزاران ژن را بررسی کردند. نتیجه حیرت‌آور بود؛ حدود ۱۶۰۰ ژن تغییر سطح بیان داشتند. این تغییرات نه‌تنها در مسیر‌های وابسته به «استیل‌کولین»، بلکه در مسیر‌های «گلوتامات» و «جی‌اِی‌بی‌اِی» (GABA) نیز دیده شد؛ دو جریان اصلی تحریک و مهار در مغز. کاهش بیان chrna5 و chrnb4 نشان می‌داد که این کلاستر ژنی مانند یک ارکستر است: اگر یکی از ساز‌ها کوک نباشد، کل موسیقی به هم می‌ریزد.  به‌بیان دیگر، حذف chrna3 فقط یک گیرنده را خاموش نکرد؛ بلکه شبکه‌ای از تعادل‌های عصبی را برهم زد که نهایتاً به رفتار پیچیده‌ای انجامید.

گامی به سوی انسان؛ آیا این ژن می‌تواند تفاوت‌های فردی را توضیح دهد؟

هرچند زبرافیش مدلی قدرتمند است، اما هنوز نمی‌توان گفت این نتایج دقیقاً به انسان تعمیم‌پذیر است. اما یافته‌های ژنتیکی پیشین در انسان نشان می‌دهد که ممکن است برخی از تفاوت‌های فردی در حساسیت به الکل، ریشه در همین ناحیه ژنی داشته باشد.

گام بعدی پژوهشگران بررسی این مسئله است که آیا افراد دارای جهش‌های مشابه درchrna3 ممکن است «هشدار زیستی» کمتری تجربه کنند؟ آیا تحمل بالا پیش از وابستگی، در سطح ژنی قابل تشخیص است؟ و آیا روزی می‌توان با بررسی ژنوم افراد، مسیر‌های خطر را پیش‌بینی کرد؟ در نهایت، هدف این پژوهش نه‌فقط فهم رفتار ماهی‌ها، بلکه ساختن نقشه‌ای دقیق‌تر از معماری ژنتیک اعتیاد در انسان است.

وقتی علم می‌گوید اعتیاد فقط انتخاب نیست

رفتار اعتیادی همیشه انتخاب آگاهانه نیست؛ گاهی از لحظه‌ای آغاز می‌شود که یک ژن کوچک، یک گیرنده عصبی ظریف یا یک مسیر شیمیایی در مغز کمی متفاوت‌تر از معمول عمل می‌کند. درک این سازوکار‌ها نه‌تنها به ما کمک می‌کند به افراد گرفتار اعتیاد با نگاه انسانی‌تری نزدیک شویم، بلکه مسیر طراحی درمان‌های جدید، دقیق‌تر و مبتنی بر زیست‌شناسی فردی را باز می‌کند.