به گزارش خبرنگار دانش و فناوری خبرگزاری دانشجو، در یک آزمایش جهانی، دانشمندان از یک ویرایش ژن CRISPR برای خاموش کردن ژن «ترمز چربی» کبد استفاده کردند و کلسترول LDL و تری گلیسیرید مقاوم را در بیمارانی که سطح آنها با درمان‌های استاندارد تغییر نمی‌کرد، کاهش دادند.
ژن پروتئین شبه آنژیوپویتین ۳ (ANGPTL۳) یک ترمز چربی کبد است و به بدن می‌گوید که پاکسازی چربی‌هایی مانند لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL، کلسترول "بد") و تری گلیسیرید را از خون کند کند. برخی از افراد با جهشی متولد می‌شوند که این ترمز را خاموش می‌کند و این لیپیدها را به طور غیرمعمول پایین می‌آورد.
دانشمندان بیمارستان قلب ویکتوریا و موسسه قلب ویکتوریا، با همکاری دانشگاه موناش، اولین آزمایش بالینی روی انسان را در مورد یک ژن درمانی پیشرفته انجام داده‌اند که این بیماری را در افراد مبتلا به اختلالات لیپیدی صعب العلاج تقلید می‌کند.
پروفسور استفن نیکولز، مدیر بیمارستان قلب ویکتوریا و موسسه قلب ویکتوریا، محقق اصلی این آزمایش گفت: «بهترین راه برای درمان بیماری قلبی، که علت اصلی مرگ و میر مردان و زنان در سراسر جهان است، پیشگیری از آن است.» «فناوری ویرایش ژن مرز جدیدی در درمان پزشکی است و برای ویکتوریایی‌ها و استرالیایی‌ها فوق‌العاده هیجان‌انگیز است که ما چنین آزمایش مهمی را رهبری می‌کنیم.
ژن ANGPTL۳ دستورالعمل‌هایی برای ساخت پروتئین شبه آنژیوپویتین ۳ ارائه می‌دهد که تقریباً به طور کامل در کبد تولید و در جریان خون آزاد می‌شود. در خون، یک آنزیم کلیدی به نام لیپوپروتئین لیپاز (LPL) روی دیواره رگ‌های خونی قرار دارد و تری‌گلیسیرید‌ها را تجزیه می‌کند تا بافت‌ها بتوانند از چربی استفاده یا آن را ذخیره کنند. ANGPTL۳ با مهار این آنزیم عمل می‌کند. همچنین آنزیم دیگری به نام لیپاز اندوتلیال را مهار می‌کند که به بازسازی کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL یا "خوب") کمک می‌کند. بنابراین، هنگامی که ANGPTL۳ فعال است، چربی و کلسترول با سرعت کمتری پاکسازی می‌شوند، سطح خون تمایل به بالاتر رفتن دارد و تری‌گلیسیرید و کلسترول LDL بالا می‌روند.
برای افرادی که با جهش‌های از دست دادن عملکرد در ANGPTL۳ متولد می‌شوند، این ژن به درستی یا اصلاً کار نمی‌کند. این افراد سطح تری‌گلیسیرید، LDL و HDL غیرمعمول پایینی دارند، وضعیتی که به آن هیپولیپیدمی ترکیبی خانوادگی می‌گویند. همچنین به نظر می‌رسد که خطر ابتلا به بیماری‌های قلبی عروقی در آنها کمتر است. بنابراین، کاهش یا غیرفعال کردن ANGPTL۳ از دیدگاه بیماری قلبی، حداقل از نظر لیپیدها، محافظت‌کننده است. ترکیب CTX۳۱۰، یک درمان جدید ویرایش ژن CRISPR-Cas ۹، اساساً برای کپی کردن این حالت ژنتیکی محافظ طبیعی در افرادی طراحی شده است که لیپید‌های آنها علیرغم درمان‌های استاندارد، سرسختانه بالا باقی می‌مانند.
پانزده بزرگسال در این آزمایش شرکت کردند؛ همه آنها علیرغم درمان، چربی خون بالایی داشتند. به هر فرد یک تزریق داخل وریدی (IV) از CTX۳۱۰ با دوز‌های مختلف، از ۰.۱ تا ۰.۸ میلی‌گرم بر کیلوگرم، داده شد. ظرف حدود دو هفته پس از تزریق، LDL و تری گلیسیرید شرکت‌کنندگان شروع به کاهش کرد.
پس از ۶۰ روز، بالاترین دوز باعث کاهش حدود ۵۰٪ در LDL و حدود ۵۵٪ در تری گلیسیرید شد. در طول کل آزمایش فاز ۱، داده‌های بعدی از کل گروه، حداکثر کاهش حدود ۸۰٪ یا بیشتر را در هر دو LDL و تری گلیسیرید در دوز‌های بالاتر نشان داد.
اثرات حداقل ۶۰ روز دوام داشتند، که اساساً مدت زمان پیگیری رسمی برای این مجموعه داده‌های اولیه است. عوارض جانبی گزارش شده خفیف و کوتاه مدت بودند و شامل مواردی مانند علائم شبه آنفولانزا می‌شدند. تاکنون هیچ نگرانی جدی در مورد ایمنی مطرح نشده است، اگرچه شرکت‌کنندگان به مدت ۱۵ سال پیگیری خواهند شد که برای ویرایش ژن درون‌تنی استاندارد است.
نیکولز گفت: «کارآزمایی بالینی فاز ۱ CTX۳۱۰ نشان می‌دهد که این درمان هم امکان‌پذیر و هم بی‌خطر برای افراد است. در صورت تأیید در فاز‌های آینده و آزمایش‌های بزرگتر، این درمان یک‌باره پتانسیل نجات جان میلیون‌ها نفر در سراسر جهان از بیماری قلبی در هر سال را دارد.»
این کارآزمایی بالینی به چند دلیل اهمیت زیادی دارد. اول اینکه CRISPR - که تاکنون عمدتاً برای بیماری‌های ژنتیکی نادر و شدید مانند کم‌خونی داسی‌شکل استفاده می‌شده است - را با درمان عوامل خطر قلبی عروقی مانند LDL بالا و تری‌گلیسیرید، وارد قلمرو شیوع انبوه می‌کند. دوم، این یک درمان تک مرحله‌ای است که مستقیماً به مشکل بزرگ دنیای واقعی افرادی که به استاتین‌ها (دارو‌های کاهش‌دهنده چربی) یا تزریقات در درازمدت پایبند نیستند، می‌پردازد. سوم، اکثر دارو‌های فعلی در کاهش کلسترول LDL یا تری‌گلیسیرید بهتر هستند، نه هر دو با هم.
البته، مانند هر مطالعه‌ای، نکات احتیاطی وجود دارد. این یک کارآزمایی بسیار کوچک و اولیه بود که برای بررسی ایمنی و زیست‌شناسی طراحی شده بود، نه نتایج حمله قلبی/سکته مغزی. ما سال‌ها با دانستن اینکه آیا این روش واقعاً موارد را کاهش می‌دهد و چقدر، فاصله داریم. علاوه بر این، پیگیری، در ۶۰ روز، کوتاه بود. دوام واقعی مادام‌العمر آن ناشناخته است. همچنین جنبه برگشت‌ناپذیری درمان وجود دارد؛ هنگامی که ANGPTL۳ خاموش می‌شود، دیگر نمی‌توان آن را دوباره روشن کرد. در نهایت، زاویه دسترسی وجود دارد: چه کسی این درمان را دریافت می‌کند؟ اگر قیمت‌گذاری از سایر روش‌های ژن‌درمانی پیروی کند، می‌تواند به راحتی در زمان راه‌اندازی به ازای هر درمان شش رقمی برسد. این ممکن است هنوز در بیماران در معرض خطر شدید مقرون به صرفه باشد، اما بحث بزرگی در مورد اقتصاد سلامت و عدالت است.
با این وجود، اگر اثرات در آزمایش‌های بزرگتر و طولانی‌تر بازتولید شوند، CTX۳۱۰ پتانسیل بالایی دارد.
نیکولز گفت: «احتمال درمان تک‌دوره‌ای با اثرات پایدار می‌تواند گامی بزرگ در پیشگیری از بیماری‌های قلبی باشد. این امر درمان را آسان‌تر می‌کند، هزینه‌های جاری را کاهش می‌دهد، فشار بر سیستم سلامت را کاهش می‌دهد - و در عین حال کیفیت زندگی فرد را بهبود می‌بخشد.»