به گزارش جماران این مطالعه که در مجله Cell System منتشر شده است، درک بی‌سابقه‌ای از چگونگی هماهنگی پاسخ ایمنی توسط این سلول‌ها با دقت و سرعت قابل توجه ارائه می‌دهد.
ماکروفاژها نوعی گلبول سفید خون هستند که به سیستم ایمنی ذاتی تعلق دارند و یکی از اولین خطوط دفاعی بدن در برابر میکروب‌ها هستند.
عملکرد اصلی ماکروفاژها، بلعیدن میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا، سلول‌های آسیب‌دیده و بقایای سلولی از طریق فرآیندی به نام فاگوسیتوز است. آنها همچنین با آزاد کردن مواد التهابی - مانند سیتوکین‌ها - و نمایش آنتی‌ژن‌های میکروبی روی سطوح خود برای تحریک ایمنی تطبیقی، نقش محوری در هماهنگی پاسخ ایمنی دارند.
ماکروفاژها از گلبول‌های سفید خون به نام مونوسیت‌ها مشتق می‌شوند، فرآیندی حیاتی که بخش اساسی پاسخ ایمنی بدن است. مونوسیت‌ها نوعی گلبول سفید خون هستند که در مغز استخوان تولید شده و به جریان خون آزاد می‌شوند و برای مدت نسبتاً کوتاهی در آنجا گردش می‌کنند.
هنگامی که بافت‌های بدن آلوده یا آسیب می‌بینند، سلول‌های آسیب‌دیده یا سلول‌های اطراف آن ناحیه شروع به انتشار مجموعه‌ای از سیگنال‌های شیمیایی می‌کنند که به عنوان سیگنال پریشانی عمل می‌کنند. این سیگنال‌ها به حاشیه سلول ترشح می‌شوند و به عنوان جذب‌کننده سلول‌های ایمنی از جریان خون به محل خطر شناخته می‌شوند.
یکی از مهم‌ترین انواع سیگنال‌هایی که در ابتدای پاسخ ایمنی منتشر می‌شوند، "مولکول‌های جاذب شیمیایی" نامیده می‌شوند. این مولکول‌ها جهت حرکت سلول‌های ایمنی را تعیین می‌کنند.
علاوه بر مولکول‌های جاذب شیمیایی، سیگنال‌های دیگری نیز وجود دارند که به عنوان محرک‌های التهابی شناخته می‌شوند. این محرک‌ها سلول‌های ایمنی موجود در بدن را تحریک می‌کنند تا به سرعت حرکت کنند و برای باکتری‌ها یا ویروس‌ها فعال‌تر و کشنده‌تر شوند. آنها همچنین نفوذپذیری رگ‌های خونی را افزایش می‌دهند و به سلول‌های ایمنی اجازه می‌دهند تا از جریان خون به بافت آسیب‌دیده فرار کنند.
همچنین سیگنال‌های شیمیایی در ناحیه آسیب‌دیده ترشح می‌شوند که باعث گشاد شدن رگ‌های خونی می‌شوند و جریان خون و سلول‌های ایمنی را به محل عفونت یا زخم تسریع می‌کنند. این سیگنال‌ها همچنین مسئول علائم آشنای التهاب مانند قرمزی، گرما و تورم هستند.
همه این سیگنال‌ها به صورت جداگانه عمل نمی‌کنند؛ بلکه یکدیگر را تکمیل می‌کنند و با هماهنگی دقیق عمل می‌کنند تا از رسیدن به موقع سلول‌های ایمنی کافی اطمینان حاصل شود. برخی از سیگنال‌ها تا زمانی که عفونت از بین برود به کار خود ادامه می‌دهند و سپس سیگنال‌های دیگر شروع به ارسال دستور برای توقف التهاب و شروع فرآیند ترمیم بافت می‌کنند.
هنگامی که مونوسیت‌ها سیگنال‌های التهاب را دریافت می‌کنند، از جریان خون به بافت آسیب‌دیده خارج می‌شوند. این اتفاق زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های ایمنی در یک فرآیند ظریف که به عنوان نفوذ یا انتقال شناخته می‌شود، از دیواره رگ‌های خونی عبور می‌کنند.
این فرآیند زمانی شروع می‌شود که پوشش رگ‌های خونی به سیگنال‌های التهابی پاسخ می‌دهد و مولکول‌های چسبنده‌ای را روی سطح خود نشان می‌دهد که به عنوان دستگیره برای گرفتن سلول‌های ایمنی عبوری از جریان خون عمل می‌کنند. سپس این سلول‌ها شروع به متورم شدن می‌کنند و سپس محکم به دیواره داخلی رگ می‌چسبند. سلول‌ها تغییر شکل می‌دهند و شروع به خزیدن بین سلول‌های پوشاننده رگ‌ها می‌کنند و بدون ایجاد هیچ گونه اختلالی به بافت آسیب‌دیده نفوذ می‌کنند. این مرحله حیاتی به سلول‌ها اجازه می‌دهد تا مستقیماً به محل التهاب یا عفونت برسند، جایی که وظایف دفاعی خود را آغاز می‌کنند، بقایای سلولی را پاک می‌کنند و مولکول‌های جاذب شیمیایی معروف به کموکین‌ها را به محل التهاب هدایت می‌کنند.
مونوسیت‌ها پس از ورود به بافت، در پاسخ به محیط محلی شروع به تمایز به ماکروفاژها می‌کنند. این مرحله بسیار مهم است، زیرا مونوسیت به یک سلول بزرگ تک هسته‌ای قادر به فاگوسیتوز تبدیل می‌شود. آنها شروع به بیان پروتئین‌های ویژه‌ای روی سطح خود، مانند گیرنده‌های تشخیص الگوی مولکولی، می‌کنند که آنها را قادر به شناسایی میکروب‌ها می‌کند.
تعادل ظریف
آنچه این فرآیند را متمایز می‌کند، توانایی ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت برای سازگاری با بافت‌های مختلف است. آنها یک عملکرد ثابت و واحد را حفظ نمی‌کنند، بلکه رفتار خود و مجموعه پروتئین‌هایی را که تولید می‌کنند بسته به ماهیت بافتی که در آن قرار دارند، تغییر می‌دهند. برای مثال، در کبد، آنها به سلول‌هایی شبیه به سلول‌های کوپفر کبدی تبدیل می‌شوند، در حالی که در پوست، به سلول‌های دندریتیک شبیه می‌شوند که در ارائه آنتی‌ژن شرکت می‌کنند.
اگرچه هر دو نوع "ماکروفاژ" در نظر گرفته می‌شوند، اما تفاوت‌های بیولوژیکی بین ماکروفاژهایی که در طول التهاب از مونوسیت‌ها ناشی می‌شوند و آنهایی که از زمان رشد جنینی در بافت‌ها ساکن بوده‌اند، وجود دارد. ماکروفاژهای ساکن اغلب بدون نیاز به مونوسیت‌ها خود را تجدید می‌کنند و عملکردهای تخصصی متناسب با محیط بافت را انجام می‌دهند، در حالی که ماکروفاژهای مشتق شده از مونوسیت‌ها انعطاف‌پذیرتر هستند و در پاسخ‌های ایمنی حاد نقش دارند.
ماکروفاژها نه تنها باکتری‌ها و ویروس‌ها را می‌بلعند و تجزیه می‌کنند، بلکه به عنوان "پستچی" ایمنی نیز عمل می‌کنند و سیگنال‌هایی را آزاد می‌کنند که سایر سلول‌های ایمنی را جذب می‌کنند و قطعاتی از میکروب‌های هضم شده را روی سطوح خود نشان می‌دهند تا به سیستم ایمنی بیاموزند که چگونه این تهدیدات را در آینده تشخیص دهد. این کار آسانی نیست. در عرض چند ساعت یا حتی چند دقیقه، ماکروفاژ باید تصمیم بگیرد که چگونه پاسخ دهد: آیا باید التهاب را شعله‌ور کند؟ آیا باید یک زنگ خطر گسترده ارسال کند؟ آیا باید قبل از اینکه تهدیدی برای بدن خودش شود، متوقف شود؟
برای درک این تعادل ظریف، محققان از یک رویکرد نوآورانه با ترکیب ویرایش ژن CRISPR و یادگیری ماشینی استفاده کردند. آنها ماکروفاژها را در معرض محرک‌های مختلفی قرار دادند که عفونت باکتریایی یا ویروسی را تقلید می‌کردند. سپس آنها تغییرات در فعالیت ژن و میزان باز شدن DNA در سلول را هر چند ساعت یکبار اندازه‌گیری کردند و یک "جدول زمانی مولکولی" ساختند که نشان می‌دهد چگونه برنامه‌های پاسخ از لحظه تشخیص تا تصمیم نهایی تغییر می‌کنند.
به لطف حجم عظیم داده‌های با وضوح بالا که توسط این مطالعه جمع‌آوری شده است - از تجزیه و تحلیل بیان ژن، الگوهای تعامل پروتئین و تغییرات اپی ژنتیکی - محققان توانستند شبکه‌ای از ده‌ها پروتئین تنظیمی را شناسایی کنند که با هم برای هماهنگ کردن فعالیت ایمنی در سلول‌ها کار می‌کنند. این شبکه نه تنها شامل "بازیگران" سنتی، بلکه شامل عوامل جدیدی است که قبلاً برای ایمنی ناشناخته بودند.
نکته تعجب‌آور در مورد این مطالعه این است که بسیاری از این پروتئین‌ها در اصل متعلق به کلاس پروتئین ایمنی شناخته شده نیستند. به عنوان مثال، این تیم نقش مستقیمی را برای برخی از پروتئین‌های متصل شونده به ژن - پروتئین‌هایی که مسئول تنظیم میزان فعالیت ژن با کنترل خوانایی آنها هستند - در تأثیرگذاری بر سرعت و قدرت پاسخ ایمنی کشف کرد.
حتی شگفت‌انگیزتر اینکه، این مطالعه همچنین نشان داد که برخی از عوامل اصلاح کروماتین - مولکول‌هایی که میزان باز یا بسته بودن ماده ژنتیکی درون هسته سلول را کنترل می‌کنند - به طور فعال در قادر ساختن سلول‌های ایمنی برای "خواندن" ژن‌های ایمنی در صورت نیاز نقش دارند.
این یافته‌ها درهای جدیدی را برای درک چگونگی مدیریت سیستم ایمنی نه تنها توسط سیگنال‌های شیمیایی، بلکه از طریق کنترل ساختاری و تنظیمی عمیق در خود ژنوم باز می‌کنند.
این مطالعه نشان می‌دهد که پاسخ ایمنی فرآیندی پیچیده‌تر از آنچه قبلاً تصور می‌شد، تحت کنترل دقیق پروتئین‌هایی است که قبلاً به حوزه‌های بسیار دور از ایمونولوژی واگذار شده بودند.
کریستوف باک، نویسنده اصلی، گفت: "یافتن چنین پیچیدگی در بخشی از سیستم ایمنی ما که با موجودات باستانی مانند اسفنج‌ها، عروس‌های دریایی و مرجان‌ها مشترک است، جای تعجب دارد. اما به لطف پیشرفت در فناوری‌های اسکن ژن مانند CRISPR، می‌توانیم این برنامه‌های تنظیمی را به طور سیستماتیک مطالعه کنیم."
دانشمندان پتانسیل زیادی برای توسعه داروهای جدیدی که این عوامل تنظیمی غیرمتعارف را هدف قرار می‌دهند، با هدف تقویت یا سرکوب ایمنی در موارد بیماری‌های خودایمنی یا سرطان، می‌بینند.