این عالم برجسته بعد از فرار گیری مباحث ادبیات، کلام، تفسیر، حدیث، فقه و اصول نزد پدر بزرگوارشان برای ادامه تحصیل به قم و سپس به نجف رفت و از درس استادان آنجا بهره جست و سپس به قم بازگشت و بیش از پانزده سال، در مجلس درس سید حسین طباطبایی بروجردی شرکت جست، تا جاییکه یکی از مشاورین ویژه و اصحاب خاص استفتاء او شد.

آیت الله بروجردی، پاسخگویی به سؤالات مهم و حساسی از فقه و کلام شیعی و نیز نگارش کتابی دربارهٔ مهدویت را که منتخب الاثر نام گرفت، به آیت الله لطف‌الله صافی گلپایگانی واگذار کرد.

این مرجع تقلید نزد اساتیدی دیگری، چون سید محمدتقی خوانساری، سید محمد حجت کوه‌کمری، سید صدرالدین صدر، محمدکاظم شیرازی، سید جمال‌الدین گلپایگانی و محمد علی کاظمی آموخت و خود از مراجع بزرگ تقلید شد.
با پیروزی انقلاب اسلامی ایران، در سال ۱۳۵۸ وی به‌عنوان عضو مجلس خبرگان اول، انتخاب و در سال ۱۳۵۹ از سوی امام خمینی به عضویت شورای نگهبان منصوب شد و هشت سال دبیر شورای نگهبان بود.

ایشان در سال ۱۳۵۸به همراه مرحوم آیت‌الله العظمی مرتضی حائری (رحمه الله) از استان مرکزی به نمایندگی مجلس خبرگان برای تدوین قانون اساسی جمهوری اسلامی ایران انتخاب شدند، و همواره مواضع سیاسی و انقلابی و مذهبی ایشان مورد توجّه نمایندگان منتخب در مجلس خبرگان بود.

از این عالم گرانقدر بیش از ۸۰ اثر تالیفی بر جا مانده که مهم‌ترین آن‌ها منتخب الاثر فی الامام الثانی عشر»، کتابی درباره امام زمان عج، التعزیر، احکامه و ملحقاته که پژوهشی فقهی در مسائل و فروعات تعزیر و نظام مجازات اسلامی و اوقات الصلوات و بسیاری از آثار برجسته دیگر است
آیت الله العظمی صافی گلپایگانی پس از چند دهه مجاهدت در راه اسلام و انقلاب اسلامی، دربامداد روز ۱۲بهمن ۱۴۰۰ شمسی درسن ۱۰۳ سالگی بر اثر ایست قلبی دار فانی را وداع گفت و به دیدار معبود شتافت.