پژوهشگران موسسه اسکریپس (Scripps Research) موفق شده‌اند سازوکاری را شناسایی کنند که برخی تومور‌ها از آن برای تحمل و ترمیم آسیب‌های شدید DNA بهره می‌برند؛ کشفی که می‌تواند به توسعه روش‌های تازه و دقیق برای هدف‌گیری سلول‌های سرطانی منجر شود.

آسیب خطرناک به DNA و ورود سلول به وضعیت اضطراری

DNA سلول‌ها به‌طور مداوم در معرض آسیب قرار دارد و یکی از شدیدترین انواع آن زمانی رخ می‌دهد که هر دو رشته مارپیچ DNA هم‌زمان دچار شکست می‌شوند. معمولا سلول‌ها از مسیر‌های بسیار دقیق برای ترمیم این شکست‌ها استفاده می‌کنند، اما اگر این مسیر‌ها ناکام بمانند، سلول به یک روش پشتیبان و کم‌دقت‌تر متوسل می‌شود.

مطالعه جدید منتشرشده در نشریه Cell Reports نشان می‌دهد چه عواملی سلول را وادار می‌کند به این مسیر جایگزین وارد شود و چگونه می‌توان از این نقطه‌ضعف برای نابودی سلول‌های سرطانی استفاده کرد.

پژوهشگران در این مطالعه پروتئینی به نام سناتاکسین (SETX) را بررسی کردند؛ آنزیمی که مسئول بازکردن گره‌های ساختار‌های ژنتیکی، به‌ویژه ساختار‌های RNA-DNA موسوم به R-loop است. این گره‌ها اگر بیش از حد تجمع یابند، می‌توانند به بی‌ثباتی ژنومی و آسیب DNA منجر شوند.

SETX چگونه از تجمع R-loop جلوگیری می‌کند؟

جهش در ژن SETX با برخی بیماری‌های نادر عصبی، از جمله آتاکسیا و نوعی ALS مرتبط است. همچنین این جهش در برخی سرطان‌های پوستی، رحمی و پستانی مشاهده می‌شود. پرسش اصلی این بود که سلول‌های سرطانی فاقد SETX چگونه با فشار ناشی از تجمع R-loop کنار می‌آیند.

برای پاسخ تیم تحقیقاتی سلول‌های فاقد SETX را بررسی کرد؛ سلول‌هایی که مقدار زیادی R-loop انباشته می‌کنند. هنگامی که شکست‌های دو‌رشته‌ای DNA در این نقاط رخ می‌داد، میزان آسیب DNA به‌شدت افزایش می‌یافت و سلول وارد حالت فوق‌العاده اضطراری می‌شد.

نتیجه شگفت‌انگیز این بود که سلول برای بقا مکانیزم اضطراری ترمیم DNA به نام تکثیر القاشده با شکست (BIR) را فعال می‌کند.

BIR؛ تعمیرکار پرشتاب اما پرخطا

BIR معمولا هنگام بحران در حین تکثیر DNA فعال می‌شود، اما می‌تواند یک سیستم پشتیبان برای ترمیم شکست‌های دو رشته‌ای نیز باشد. در این روش سلول با کمک پروتئین‌هایی مانند PIF۱ بخش‌های بزرگی از DNA را کپی می‌کند تا ناحیه آسیب‌دیده را ترمیم کند. این سرعت بالا، اما با خطا‌های زیاد همراه است.

با وجود خطاپذیری BIR بقای سلول‌های فاقد SETX را ممکن می‌کند و این وابستگی یک نقطه‌ضعف حیاتی ایجاد می‌کند:

اگر BIR مهار شود، سلول دیگر قادر به ترمیم شکست‌ها نیست و می‌میرد.

فرصت جدید برای درمان هدفمند سرطان

تیم اسکریپس نشان داد که سلول‌های فاقد SETX به‌شدت به سه پروتئین کلیدی در مسیر BIR وابسته‌اند:

PIF۱، RAD۵۲ و XPF این پروتئین‌ها در سلول‌های طبیعی نقش حیاتی ندارند بنابراین مهار آنها می‌تواند به یک درمان انتخابی برای نابودی تومور‌های فاقد SETX تبدیل شود.

محققان می‌گویند این رویکرد مشابه مفهوم مرگ سنتتیک است؛ همان ایده‌ای که پشت بسیاری از درمان‌های هدفمند مدرن سرطان قرار دارد.

به گفته پژوهشگران توسعه دارو‌های مهارکننده این عوامل نیازمند زمان است، اما بررسی‌ها برای یافتن ترکیباتی با قدرت اثر مناسب و سمیت پایین آغاز شده است.

همچنین مشخص شده است که تنها جهش در SETX نیست که موجب تجمع R-loop می‌شود؛ بسیاری از تومور‌ها به دلیل فعال‌بودن بیش‌ازحد انکوژن‌ها یا مسیر‌های هورمونی (مانند استروژن در برخی سرطان‌های پستان) نیز با انباشت این ساختار‌ها روبه‌رو هستند؛ بنابراین درمان‌های مبتنی بر مهار BIR می‌توانند طیف گسترده‌تری از سرطان‌ها را هدف قرار دهند.

این کشف مسیر تازه‌ای را برای درمان‌های دقیق‌تر و موثرتر سرطان می‌گشاید درمان‌هایی که می‌توانند از همان نقطه‌ضعفی بهره ببرند که سلول‌های سرطانی برای بقا به آن تکیه می‌کنند.

انتهای پیام/