قبل از پیروزی انقلاب اسلامی، حضور در صحنه‎های مختلف مبارزه با رژیم ستم‎شاهی باعث حساسیت ساواک، نسبت به این فقیه آگاه گشت و بالاخره به توقیف یکی از کتب ایشان که حاوی مطالبی در نقد فساد رژیم شاه بود، منجر شد. درهمین‌حال نشر بعضی کتب مهم حضرت آیت‌الله العظمی صافی که در دفاع از تشیع نگاشته بود نیز در بعضی از کشورهای عربی ممنوع شد و بدین‌صورت دولتمردان این کشورها همسو با برخی مزدوران قلم‌به‌دست استعمار، نتوانستند خشم خود را از نوشته‎های آگاهی‌بخش و بیدارکننده‎اش، پنهان کنند.
 
 اولین دبیر شورای نگهبان و عضو مجلس خبرگان
 با پیروزی انقلاب اسلامی ایران، ایشان در سال1358 هجری‌شمسی، به‌عنوان عضو مجلس خبرگان اول، انتخاب و در سال1359 هجری‌شمسی، ازسوی حضرت امام‌خمینی به عضویت شورای نگهبان منصوب شد و هشت سال به‌عنوان دبیر شورای نگهبان، منشأ خدمات ارزنده‎ای به نظام مقدس و مردم عزیز شد و در پاسداری از حریم اسلام و قرآن، لحظه‎ای تردید به خود راه نداد. آیت‌الله صافی که حداقل از دو دهه قبل با ارتحال آیت‌الله العظمی گلپایگانی در آذرماه 1372هجری شمسی، بنا به تقاضاهای مکرر و اصرار پی‌درپی علما و مردم، بالاخره تصدی مرجعیت را پذیرفت و به‌عنوان یکی از مراجع عمده و ارکان اصلی حوزه علمیه قم، نقش‌آفرینی کرد.
  برخلاف آنچه نیروهای اصلاح‌طلب(موسوم به چپ)
 قصد کردند طی ماه‌های اخیر آیت‌الله صافی را برای مطامع سیاسی و جناحی خود مصادره کنند، سابقه‌ای مهم در تضاد با  ایشان داشتند. دراین‌باره مرحوم آیت‌الله مومن به ذکر خاطره‌ای پرداخته است. آیت‌الله مؤمن با ذکر اختلاف‌نظر پیش‌آمده میان هیات‌های نظارت شورای نگهبان و هیات‌های اجرایی وزارت کشور خاطرنشان می‌کند که با نظرخواهی از امام خمینی (ره)، قرار شد تعدادی از صندوق‌هایی که بنا بر نظر شورای نگهبان درباره آن‌ها شبهاتی وجود داشت، بازشماری شود اما درنهایت، وزارت کشور صندوق‌ها را در اختیار شورای نگهبان 
قرار نداد. آیت‌الله مومن تصریح کرده است: «امام‌خمینی به شورای نگهبان حق داد که به وظیفه قانونی‌اش عمل کند. غافل از اینکه (وزارت کشور) صندوق‌ها را در اختیار ما نمی‌گذارند». او در تبیین پیامد‌های این اقدام وزارت کشور دولت موسوی با شورای نگهبان که آیت‌الله صافی دبیر آن بود، می‌افزاید: «اگر در آرشیو، به مطالب روزنامه‌های آن ایام بنگرید، خواهید دید که جناب آقای آیت‌الله صافی - شخصیت بزرگوار و دقیق که دارای اتقان و تقوای مخصوص به خود هستند ــــ مطالبی را بیان فرمودند و صحبت‌های‌شان از موضع بالاتر از هیات نظارت مرکزی و به‌عنوان دبیر شورای نگهبان ایراد شد. با این وصف از طرف وزارت کشور با پاسخ ردی عجیب‌وغریب روبه‌رو شدند. آیت‌الله صافی هم نتوانستند این وضعیت را تحمل کنند و استعفا کردند.» از آن تاریخ به بعد آیت‌الله صافی گلپایگانی از متن سیاست‌ورزی کنار رفت و در جایگاه مرجعیت تقلید، به انجام ماموریت‌های دینی و علمی خود پرداخت. بااین‌حال، اصلاح‌طلبان که خود باعث دوری‌گزینی این مرجع تقلید از دنیای سیاست بودند، ادعای حمایت از او را می‌کنند.
رهبر انقلاب: آیت‌الله صافی این‌جانب را بارها از نظرات و مشورت‌های خود بهره‌مند می‌ساختند
 حضرت آیت‌الله خامنه‌ای، رهبر انقلاب به مناسبت درگذشت این مرجع جلیل‌القدر پیامی را صادر کردند. ایشان ضمن ابراز تاسف از درگذشت آیت‌الله صافی تصریح کردند: «با تاسف خبر درگذشت فقیه عالی‌مقام و مرجع بصیر، حضرت آیت‌الله آقای حاج شیخ لطف‌الله صافی گلپایگانی (رضوان‌الله علیه) را دریافت کردم. ایشان از استوانه‌های حوزه‌ علمیه قم و از برجستگان علمی و عملی و پرسابقه‌ترین عالم دینی در آن حوزه‌ مبارک بودند. در دوران مرحوم آیت‌الله بروجردی در شمار برترین تلامذه‌ آن استاد بزرگ، در زمان مرحوم آیت‌الله سید محمدرضا گلپایگانی، همراه و مشاور علمی و عملی ایشان و در دوران انقلاب، امین و مورد اعتماد حضرت امام‌خمینی (رحمة الله علیهم) به شمار می‌رفتند». رهبر انقلاب با اشاره به سال‌ها فعالیت آن مرجع عالیقدر در نظام جمهوری اسلامی ایران
 اضافه کردند: «سال‌ها در شورای نگهبان رکن اصلی آن شورا محسوب می‌شدند و پس از آن هم همواره درباره‌ مسائل انقلاب و کشور، دلسوزانه و مسوولانه ورود می‌کردند و بارها اینجانب را از نظرات و مشورت‌های خود مطلع و بهره‌مند می‌ساختند». حضرت آیت‌الله خامنه‌ای اظهار کردند: «قریحه‌ شعری، حافظه‌ تاریخی، پرداختن به مسائل اجتماعی از دیگر ابعاد شخصیت این عالم کهنسال و بزرگوار بود. رحلت ایشان برای جامعه‌ علمی دینی کشور مایه‌ تاسف است. اینجانب به خاندان مکرم و فرزندان گرامی ایشان و نیز به مراجع معظم و علمای اعلام حوزه‌ علمیه و مقلدان و ارادتمندان ایشان به‌ویژه در قم و گلپایگان تسلیت عرض می‌کنم و رحمت و مغفرت الهی را برای ایشان مسالت می‌نمایم».
 
پیام تسلیت چهره‌های عالی نظام
 محمدباقر قالیباف، رییس مجلس نیز در بخشی از پیام تسلیت خود به مناسبت درگذشت آیت‌الله صافی گلپایگانی تصریح کرد: «آن فقیه روشن‌ضمیر در بیان صریح مسائل مختلف کشور اعم از سیاسی، اقتصادی، فرهنگی و اجتماعی در همه ادوار و دولت‌های مختلف اهتمام داشتند و پیش و پس از انقلاب اسلامی همواره یار و یاور وفادار حضرت امام خمینی (ره) و رهبر فرزانه انقلاب بودند و با قبول مسوولیت‌هایی خطیر عمر خود را در مسیر خدمت به مردم گذراندند. آن وجود مبارک، با جمع علم و عمل، هم منشأ نشر معارف حقه اهل‌بیت (ع) شد و هم در صحنه و میدان گره از کار مردم گشود».
سیدابراهیم رئیسی، رییس‌جمهوری نیز در پیام خود تاکید کرد: «این مرجع والامقام همزمان با تلاش در پاسداری از ارزش‌های دینی و تالیف آثار ارزشمند فراوان و تربیت شاگردان، در سنگر مبارزات انقلابی نیز حضوری فعال داشت. به‌یقین آثار ماندگار و سلوک معنوی ایشان همواره الهام‌بخش و چراغی فراروی طلاب و فضلا و حوزه‌های علمیه خواهد بود». 
غلامحسین محسنی اژه‌ای، رییس دستگاه قضا نیز در بخشی از پیام خود ضمن تسلیت درگذشت این مرجع تقلید تصریح کرد: «در مدت‌زمانی که از سوی بنیانگذار انقلاب اسلامی امام‌راحل (ره) در شورای محترم نگهبان حضور داشته‌اند، همواره منشأ خیر کثیر برای حوزه‌های علمیه، نظام مقدس جمهوری اسلامی و مردم شریف ایران بوده است».
حسین امیرعبداللهیان، وزیر امورخارجه کشورمان نیز در پیامی با اشاره به کارنامه آن مرحوم در دفاع از اسلام و نظام نوشت: «کارنامه درخشان آن مرجع نستوه مشحون از تلاش غیورانه در دفاع از حریم دین مبین اسلام و مکتب نورانی اهل‌بیت عصمت و طهارت (علیهم‌السلام) و زبان فصیح و گویای دفاع از حق و احکام نورانی الهی و خیرخواهی برای کیان اسلام و تشیع و دلسوزی برای نظام جمهوری اسلامی و امت اسلامی بود».